Maladie de Parkinson, vers la voie de la thérapie génique ?

À ce jour, la lévodopa, convertie en dopamine via l’enzyme L-amino acid decarboxylase (AADC) est le traitement le plus efficace pour le contrôle des symptômes moteurs de la maladie de Parkinson (MP). Or dans la MP, la dégénérescence des neurones dopaminergiques exprimant l’AADC résulte en une réduction de la synthèse de dopamine à partir de la lévodopa. La majoration de posologie du traitement associée aux traitements adjuvants s’avère nécessaire pour améliorer la symptomatologie, incluant fluctuations motrices et dyskinésies.

La thérapie génique pourrait apporter des bénéfices cliniques durables dans cette indication, en palliant la perte progressive d’AADC. VY-AADC01 est une thérapie génique expérimentale, utilisant un vecteur dérivé de virus adéno-associés de sérotype 2 (AAV2) encodant pour l’enzyme AADC humaine afin d’augmenter la synthèse de dopamine. Elle est délivrée in situ dans le putamen, via une chirurgie stéréotaxique guidée par l’IRM. Les cellules ayant intégré ce matériel génétique expriment alors l’enzyme AADC et permettent une production localisée de dopamine à partir de la lévodopa médicamenteuse.

Une publication en ce début d’année dans Neurology rapporte les résultats encourageants d’un essai clinique (PD-1101 trial) ouvert de phase 1b, évaluant l’innocuité et la tolérance à 36 mois de la thérapie génique VY-AADC01, chez des patients atteints d’une forme modérée de MP et présentant des fluctuations motrices. Les patients inclus avaient entre 40 et 70 ans, présentaient une forme modérée de MP diagnostiquée > 5 ans, un antécédent de réponse aux thérapies dopaminergiques, une altération de la fonction motrice malgré un traitement optimal, et bénéficiaient d’une dose équivalente de lévodopa (LED) stable depuis au moins 4 semaines. Le protocole de VY-AADC01 incluait une délivrance du vecteur via des infusions peropératoires bilatérales in situ dans le putamen, guidées par IRM. Trois cohortes (5 patients chacune) ont été constituées, selon les différentes concentrations administrées de vecteur génomique (vg). La cohorte 1 a reçu une dose de 7,5x1011vg/mL, la cohorte 2 a reçu 1,5x1012vg/mL et la cohorte 3 s’est vu administrer une dose maximale de 4,7x1012vg/mL.

Au total :

• - L’innocuité et tolérance du VY-AADC01 et de la procédure chirurgicale associée ont été validées par l’essai : aucun effet secondaire sévère n’a été associé à la thérapie génique. Quatre effets indésirables sévères (une embolie pulmonaire, une fibrillation atriale et deux épisode d’occlusion digestive) ont été notifiés, réversibles, sans être associés ni au VY-AADC01 ni à la procédure neurochirurgicale ;
• - Une augmentation de la production du marqueur 18F-DOPA dans le putamen pour toutes les cohortes a été objectivée sur un PET-scan réalisé 5 à 6 mois après l’injection, reflétant une augmentation de l’activité enzymatique AADC (13% ± 7% pour la cohorte 1, 56% ± 13% pour la cohorte 2 et 79% ± 15% pour la cohorte 3) ;
• - Une diminution quotidienne de la LED a été mise en évidence chez les patients des cohortes 2 et 3, à hauteur de 21 et 30% respectivement, au terme du suivi ;
• - Sur le plan clinique, la fonction motrice (évaluée par un journal quotidien, ou échelle UPDRS : Unified Parkinson’s Disease Rating Scale III), l’impression globale d’amélioration (Clinical Global Impression of Improvement, Patient Global Impression of Improvement) et la qualité de vie (39-item Parkinson's Disease Questionnaire) sont restées stables ou se sont améliorées 12 mois, 24 mois et 36 mois suivant l’administration du traitement.