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Quels sont les facteurs prédictifs de récidive à long terme d’évènements ischémiques chez les patients ayant un antécédent de syndrome coronarien aigu (SCA) constitué, avec sus-décalage du segment ST (ST+)? Cette interrogation a fait l’objet de récents travaux menés par une équipe italienne, dont les résultats sont publiés dans The American Journal of Cardiology.  

Tous les patients ayant présenté un SCA ST+ et bénéficié en urgence d’une coronarographie à visée thérapeutique avec angioplastie transluminale percutanée, entre février 2013 et juin 2019, ont été inclus. Le critère de jugement principal était la récidive de syndrome coronarien, les critères de jugement secondaires incluaient le décès toutes causes confondues, la revascularisation de la coronaire cible, la resténose intra-stent, la thrombose du stent.  

Sept cent vingt-quatre patients
 ont été inclus dans la cohorte italienne, avec un suivi médian de 803 (324 à 1394) jours. Soixante-dix patients (10,1%) ont présenté une récidive de SCA ; 6,8% des patients sont décédés (toutes causes confondues). Une revascularisation de la coronaire cible a été réalisée pour 4,2% des patients, une resténose intra-stent présente dans 2,5% des cas, et une thrombose du stent dans 1,9% des cas. En analyse multivariée, le diabète (hazard ratio[HR] : 1,18), les taux sériques de lipoprotéine (a) (HR : 1,01) et la resténose sur l’angiographie (HR : 2,98) étaient des facteurs prédictifs indépendants de récidive d’infarctus du myocarde. Les analyses de survie (Kaplan-Meier) confirmaient que ces trois facteurs de risque permettaient l’identification des patients ayant un moindre taux de survie à long terme, et ce sans récidive de syndrome coronarien. Un taux de lipoprotéine (a) ≥ 30 mg/dl permettait une stratification pronostique incrémentielle chez les patients diabétiques (HR : 5,34) et chez les patients à la fois diabétiques et présentant une resténose confirmée sur l’angiographie coronarienne (HR : 17,07).  

Cette étude en vie réelle a donc mis en évidence trois facteurs prédictifs indépendants de récidive de syndrome coronarien à long terme chez les patients ayant antérieurement présenté un SCA ST+ revascularisé par voie percutanée. Aussi, la coexistence d’un taux de lipoprotéine (a) ≥ 30 mg/dl a montré une augmentation de la significativité pronostique, justifiant son évaluation en pratique clinique courante en tant que marqueur pronostique à long terme chez ces patients à haut risque cardiovasculaire.

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Source(s) :
Galasso G et al.: Predictors of Recurrent Ischemic Events in Patients With ST-Segment Elevation Myocardial Infarction. Am J Cardiol. 2021 Nov 15; 159:44-51. ;

Les maladies mitochondriales sont devenues une étiologie relativement fréquente de maladies héréditaires du métabolisme, avec une incidence de 1/5 000 dans la population générale. Elles sont liées à des mutations génétiques affectant principalement la phosphorylation oxydative et la synthèse d'ATP. Cette dysfonction mitochondriale impacte donc les tissus à forte demande énergétique, avec des atteintes préférentielles neurologiques centrales et périphériques, ophtalmologiques, cardiaques, et musculaires. Le diagnostic clinique est difficile en raison de l’hétérogénéité clinique de la maladie : l’âge de survenue de la symptomatologie est variable, elle peut affecter un seul organe, telle l’atteinte ophtalmique dans la neuropathie optique héréditaire de Leber, ou au contraire être multi systémique. Aussi, bien que certains patients présentent un syndrome mitochondrial « classique », tel qu'une encéphalomyopathie mitochondriale avec acidose lactique et pseudo-épisodes vasculaires, nombreux sont les patients paucisymptomatiques ou présentant un trouble multisystémique mal défini. Les dysfonctions mitochondriales sont par ailleurs hautement hétérogènes sur le plan génétique, pouvant être causées par des variants pathogènes de l'ADN mitochondrial ou du génome nucléaire, pouvant suivre n'importe quel modèle héréditaire (autosomique dominant, autosomique récessif, lié à l'X, de novo ou à transmission maternelle).
 
Il existe donc un défi majeur diagnostique, visant non seulement à réduire le parcours de soins des patients souffrant de ce qu’on appelle communément une « odyssée diagnostique », avec retard à la prise en charge; mais aussi à améliorer le diagnostic génétique, de sorte à proposer des informations personnalisées sur le pronostic et le traitement, ainsi qu’un conseil génétique. Le diagnostic repose traditionnellement sur une biopsie tissulaire invasive pour analyses biochimiques et histochimiques, manquant néanmoins de sensibilité. Le séquençage d'une liste prédéfinie de gènes connus pour provoquer un trouble spécifique (panels multigéniques) et le séquençage des régions codant pour les protéines (exons) de tous les gènes (séquençage de l'exome) ont montré leur efficacité diagnostique. Cependant, le diagnostic génétique n'est pas réalisable dans environ 40 % des cas, y compris dans des cohortes sélectionnées, d'où la nécessité de nouvelles approches. Le séquençage du génome entier est une technologie de séquençage de nouvelle génération utilisée pour séquencer le génome entier d'un individu. Il a l'avantage supplémentaire de pouvoir diagnostiquer des mutations pathogènes affectant l'ADN mitochondrial et le génome nucléaire.
 
L'objectif d’une récente étude de cohorte nationale menée par des scientifiques de l’Université de Cambridge et publiée dans le British Medical Journal (BMJ) était de déterminer si le séquençage du génome entier pouvait être utilisé pour définir la base moléculaire des dysfonctions mitochondriales suspectées. Trois cent quarante-cinq patients suspects de maladie mitochondriale ont été inclus entre 2015 et 2018, recrutés initialement pour le projet britannique 100 000 génomes (projet lancé par le gouvernement britannique visant à séquencer le génome de 100 000 patients suivis par le National Health Service). Les patients inclus avaient bénéficié au préalable de la réalisation de tests génétiques standards pour exclusion des causes génétiques dites communes.

  Un séquençage du génome entier à lecture courte a été réalisé. Les variants génomiques nucléaires ont été classés sur la base de panels de gènes choisis en fonction des phénotypes, des variantes pathogènes/probablement pathogènes de la base de données ClinVar et des dix variants prioritaires du logiciel Exomiser. Les variants de l'ADN mitochondrial ont été déterminés et comparés à une liste de variants pathogènes. Les directives de l'American College of Medical Genetics ont été suivies pour la classification des variants génomiques.  

Le critère principal de jugement était le diagnostic génétique certain ou probable, identifié dans 98/319 (31 %) familles, avec 6 autres diagnostics possibles (2 %). Quatorze des diagnostics (4 % des 319 familles) n'expliquaient qu'une partie des données cliniques. Au total, 95 gènes différents ont été impliqués. Sur 104 familles ayant reçu un diagnostic, 39 (38 %) avaient un diagnostic d’origine mitochondriale et 65 (63 %) avaient un diagnostic non mitochondrial.  

Les scientifiques estiment donc que le séquençage du génome entier est un outil diagnostique utile chez les patients suspects de maladie mitochondriale, à partir d’une simple prise de sang, pouvant améliorer jusqu’à 31% le diagnostic des maladies rares après exclusion des causes communes, suite aux tests standards. Les diagnostics établis étaient majoritairement des maladies d’origine non mitochondriale et comprenaient des troubles du développement avec déficience intellectuelle, des encéphalopathies épileptiques, des leucodystrophies, d'autres maladies métaboliques, et des cardiomyopathies. Ces diagnostics auraient pu être manqués si une approche ciblée avait été adoptée, or certains d’entre eux peuvent bénéficier de thérapeutiques spécifiques.

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Source(s) :
Schon KR et al.: Use of whole genome sequencing to determine genetic basis of suspected mitochondrial disorders: cohort study. BMJ. 2021 Nov 3;375:e066288. ;

Les déterminants moléculaires et génétiques des formes graves de Covid-19, en particulier des syndromes de détresse respiratoire aigüe (SDRA) liés au SARS-CoV-2, ne sont pas strictement établis à ce jour, notamment chez des patients jeunes et sans comorbidité. En d’autres termes, l’état des connaissances actuelles ne permet pas de préciser les raisons pour lesquelles certains de ces patients sans facteur de risque évident vont présenter une défaillance sévère justifiant une prise en charge invasive en réanimation.

Des travaux réalisés par des chercheurs français (Inserm, Université de Strasbourg U1109, cliniciens chercheurs des Hôpitaux Universitaires de Strasbourg), ont mis en évidence une signature génique identifiant, parmi ces patients, ceux évoluant vers une forme critique de la maladie. L’étude a été menée en collaboration avec l’institut d’intelligence artificielle à Boston. Les résultats sont publiés dans la revue Science Translational Medicine.  

Les patients inclus étaient âgés de moins de 50 ans, et sans comorbidité majeure : 47 patients étaient dits critiques, hospitalisés en réanimation et bénéficiant d’un support ventilatoire mécanique pour SDRA ; 25 patients étaient dits non critiques, hospitalisés en secteur conventionnel pour une infection à SARS-CoV-2. Vingt-deux individus dits contrôles, en bonne santé, ont également été inclus. Une analyse «multi-omique» a été réalisée, combinée aux techniques de l’intelligence artificielle. Cette analyse était d’ordre génomique (séquençage du génome total), transcriptomique (séquençage de l'ARN total issu de la transcription du génome), protéomique (cellules mononucléées), immunologique, virologique.  

Les patients critiques présentaient un état inflammatoire exacerbé, des anomalies des lignées lymphoïdes et myéloïdes, une hypercoagulation, avec confirmation d’un «orage cytokinique». Parmi les gènes différentiellement exprimés, il a été observé une surexpression de la métalloprotéase ADAM9. Cette signature génique a été validée dans une seconde cohorte indépendante de 81 patients critiques et 73 patients guéris de la Covid-19, et a été confirmée au niveau transcriptionnel et protéique. Par ailleurs, l'inhibition ex vivo d'ADAM9 dans des cellules épithéliales pulmonaires d’origine humaine a diminué la charge virale et la réplication du SARS-CoV-2 dans ces cellules. ADAM9 pourrait donc être un marqueur pronostique de l’infection à SARS-CoV-2, mais aussi une potentielle cible thérapeutique.

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Source(s) :
R. Carapito et al., Identification of driver genes for critical forms of COVID-19 in a deeply phenotyped young patient cohort. Sci Transl Med. 2021 Oct 26 ;

L’hypertension artérielle résistante est définie par une pression artérielle systolique ≥ 130 mm Hg et/ou diastolique ≥ 80 mm Hg, malgré une trithérapie antihypertensive associant des classes thérapeutiques différentes, dont un diurétique. L’HTA réfractaire suscite fréquemment une escalade thérapeutique, étant donné son retentissement sur les organes cibles et le risque cardio-vasculaire global. Or l’impact d’un renforcement des règles hygiéno-diététiques sur la pression artérielle dans la prise en charge spécifique de l’HTA résistante n’est pas établie. C’est alors l’objet d’une étude récente publiée dans la revue Circulation de l'American Heart Association.  

Cent quarante patients présentant une HTA résistante (âge moyen 63 ans, femmes : 48%, noirs : 59%, diabétiques : 31%, insuffisants rénaux chroniques : 21%) ont été inclus dans l’essai TRIUMPH (Treating Resistant Hypertension Using Lifestyle Modification to Promote Health), et randomisés en deux groupes, suivis sur une période de 4 mois. Le premier groupe (90 participants) bénéficiait d’un programme thérapeutique soutenu trois fois par semaine (C-LIFE: Center-Based Lifestyle Intervention) consistant en un renforcement des règles hygiéno-diététiques, incluant un régime DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension), des conseils diététiques hebdomadaires, une gestion comportementale du poids, la pratique d’exercice physique. Le second groupe (50 participants) a bénéficié d’une seule séance d'éducation thérapeutique en matière d’objectifs nutritionnels, de perte de poids et d’activité physique, sans suivi ultérieur.  

Le critère de jugement principal était la mesure clinique de la pression artérielle systolique; les critères secondaires étant la mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) sur 24 heureset l’analyse des marqueurs cardio-vasculaires incluant la sensibilité baroréflexe, la variabilité de la fréquence cardiaque, la fonction endothéliale, la rigidité artérielle via l’onde de pouls et la masse ventriculaire gauche.   
Les résultats de ces travaux ont révélé une réduction de la pression artérielle clinique systolique plus marquée dans le groupe C-LIFE (-12.5 [95% IC, -14.9 à -10.2] mm Hg) en comparaison au second groupe (-7.1 [95% IC,-10.4 à -3.7] mm Hg), (p=0.005). La MAPA sur 24 heures était aussi réduite dans le groupe C-LIFE (-7.0 [95% IC, -8.5 à -4.0] mm Hg) et non modifiée dans le second groupe (-0.3 [95% IC, -4.0 à 3.4] mm Hg) (p=0.001).
La sensibilité baroréflexe était également améliorée par les mesures hygiéno-diététiques, tout comme la variabilité de la fréquence cardiaque et la dysfonction endothéliale. Il n’y avait pas de différence concernant la rigidité artérielle ni la masse ventriculaire gauche.  

Les modifications du mode de vie, incluant l'adoption du régime DASH avec restriction calorique, réduction des apports sodés, perte de poids et activité physique aérobie régulière, sont une arme thérapeutique indispensable quant à la prise en charge de l’HTA résistante. 
Il s’agit de la première étude en faveur de résultats significatifs à la fois sur la réduction de la pression artérielle en consultation et ambulatoire, et sur l’amélioration de certains marqueurs de risque d’évènements cardiovasculaires, et ce précocement à 4 mois d’un programme soutenu et structuré d’éducation thérapeutique dispensée dans un cadre de réadaptation cardiaque.

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Source(s) :
Blumenthal JA et al., Effects of Lifestyle Modification on Patients With Resistant Hypertension: Results of the TRIUMPH Randomized Clinical Trial. Circulation. 2021 Oct 12 ;

Des vaccins efficaces contre la Covid-19 sont disponibles, cependant il est important d’identifier des traitements efficaces qui soient facilement accessibles. La fluvoxamine est un antidépresseur de type ISRS (Inhibiteur Sélectif de la Recapture de la Sérotonine) de faible coût, donc facilement disponible. Les résultats d’essais ayant inclus peu de patients, ont suggéré que cette molécule pourrait réduire le risque de détérioration clinique dans le cadre de la Covid-19.  
Cette hypothèse a été testée dans le cadre d’une étude randomisée et en double aveugle dont les premiers résultats viennent d’être publiés. Cette étude fait partie de l’essai Together dont l’objectif était d’étudier des traitements potentiels du coronavirus, parmi lesquels la fluvoxamine et l’hydroxychloroquine, le lopinavir-ritonavir, la metformine, l’ivermectine, la doxasine, l’interféron-lambda pégylé. Pour être inclus, les patients, adultes, devaient présenter une symptomatologie compatible avec un diagnostic de Covid-19, ou un test positif, ainsi qu’au moins un facteur de risque de développer une forme grave de Covid-19 (diabète, HTA, obésité etc…).   
Le critère de jugement principal était la survenue d’une « complication » définie comme, soit le maintien en service d’urgence pendant plus de 6 heures, soit une hospitalisation en raison de la progression de la Covid-19 dans les 28 jours suivant la randomisation. Les critères secondaires, évalués jusqu’au 28ème jour après la randomisation, étaient : la clairance virale, le nombre de jours avec des symptômes respiratoires, le temps de récupération clinique, le délai d’hospitalisation, la mortalité (toutes causes), le délai du décès, le score de détérioration, le nombre de jours d’hospitalisation, le nombre de jours sous ventilation, la tolérance et l’observance aux traitements.   
Les résultats présentés concernent les 1497 patients inclus dans 11 sites au Brésil. Après randomisation 741 patients ont reçu de la fluvoxamine (100 mg, 2 fois par jour, pendant 10 jours) et 756 du placebo.  
Une réduction de 32 % du risque relatif (RR = 0,68), statistiquement significative, pour le critère principal, a été mise en évidence lors de l’administration de fluvoxamine : 11% (79 /741) des patients traités par fluvoxamine ont présenté une « complication » contre 16 % (119/756) dans le groupe « placebo » (analyse en intention de traiter). L'analyse en « per protocole » (patients dont le protocole a été suivi en totalité, et avec une observance optimale (supérieure à 80%)), a montré un bénéfice encore plus marqué de la fluvoxamine, avec une réduction du risque relatif de 66 % (RR = 0,34).  
Parmi les critères secondaires étudiés, une différence statistiquement significative a été observée pour la mortalité ; 25 patients sont décédés dans le groupe placebo contre 17 dans le groupe fluvoxamine (OR=0,68 - analyse en intention de traiter), et un seul décès a été rapporté avec la fluvoxamine contre 12 dans le groupe placebo (OR= 0,09 - analyse en per protocole). L’observance au traitement était aussi statistiquement plus élevée dans le groupe « placebo » (74%) versus 82% dans le groupe « fluvoxamine ».
Aucune différence significative n'a été observée pour la survenue d’effets indésirables entre les deux groupes, 84 et 64 patients traités respectivement, par fluvoxamine ou placebo, ont arrêté leur traitement avant la fin de l’étude en raison d’une mauvaise tolérance.    
Pour expliquer ces résultats les auteurs évoquent plusieurs hypothèses de mécanisme d’action :
·         Action anti-inflammatoire de la molécule par activation du récepteur sigma-1 (S1R) , protéine impliquée dans le déclenchement de la production de cytokines, y compris d’interleukines.
·         Activité antiplaquettaire de la fluvoxamine, par déplétion plaquettaire en sérotonine, ce qui permettrait d’avoir un effet cardioprotecteur.
·         Augmentation des concentrations plasmatiques de mélatonine.  
Ils discutent aussi les limites de l’étude qu’ils identifient comme étant, entre autres : ·         L’absence de recommandation de prise en charge standardisé, ainsi que l’absence de connaissance approfondie de la pathologie et plus particulièrement des facteurs de risque d’aggravation, lors de la mise en place de cette étude.
·         La mise à disposition du vaccin en cours d’étude. Néanmoins seulement 6% des patients ont reporté avoir eu au moins une dose ; les auteurs ont donc considéré que cela n’a eu qu’un impact mineur sur le critère de jugement principal. Dans ce cadre, il serait intéressant d’étudier l’efficacité de la fluvoxamine chez les patients vaccinés.
Une autre limite pourrait être la non prise en compte de la mortalité dans le critère de jugement principal.
Les résultats de cette étude ont permis de mettre en évidence l’intérêt de la fluvoxamine dans la prise en charge de la Covid-19. Il a été observé une réduction du risque de progression de la maladie vers une forme grave (prise en charge prolongée aux urgences ou hospitalisation), chez des patients ayant un diagnostic précoce de Covid-19 et à risque de développer une forme grave. Des études supplémentaires pourraient être envisagées afin de :
·         Confirmer le lien entre la fluvoxamine et la mortalité.
·         Identifier le schéma thérapeutique optimal.
·         Etudier ses interactions et synergies avec d’autres traitements.
·         Etudier l’efficacité du traitement sur des populations vaccinées.    

Dina.H, Pharmacienne

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Source(s) :
The Lancet, Publié le 27/10/2021 ;

Les données sont peu nombreuses concernant l’impact des maladies rhumatismales inflammatoires immunologiques et des traitements immunomodulateurs associés sur l’efficacité de la vaccination contre le SRAS-CoV-2. La plupart des recommandations actuelles sont basées sur des avis d’experts. La tolérance, l’immunogénicité et l’efficacité de la vaccination à ARN messager (ARNm) sont peu documentées dans ces pathologies, et en particulier dans le lupus érythémateux disséminé (LED).
Une récente étude française a été réalisée au Centre National de Référence du LED, avec pour objectif l’évaluation de l’activité lupique et de la réponse immunitaire spécifique anti-SARS-CoV-2, après vaccination Pfizer/BioNTech (BNT162b2).
Dans cette étude prospectivel'activité de la maladie et les évaluations cliniques ont été enregistrées dès la première dose de vaccin jusqu'à J15 après la deuxième dose chez 126 patients atteints de LED. La réponse humorale anti-SARS-CoV-2 induite par le vaccin a été mesurée contre la protéine Spike de type sauvage, tandis que l'activité sérique neutralisante a été évaluée sur la souche historique du SRAS-CoV-2 et sur variants préoccupants (VOCs). La réponse cellulaire T spécifique au vaccin a été quantifiée par le dosage de l’interféron-γ après la deuxième dose.
Les résultats étaient les suivants :
-          La vaccination anti-SARS-CoV-2 à ARNm (BNT162b2) était bien tolérée dans cette population: aucun effet indésirable grave ni poussée systémique lupique n’ont été documentés après vaccination.
-          Aucune variation significative des scores d’activité (BILAG et SLEDAI-2K) de la maladie lupique n’a été observée tout au long de l’étude, que la maladie lupique soit active ou non à l’inclusion.
-          L’activité lupique au moment de la vaccination n’a ni réduit l’efficacité vaccinale, ni majoré le risque de poussées lupiques et d’effets indésirables liés au vaccin. 
-          Parmi les traitements immunosuppresseurs, le mycophénolate mofétil et méthotrexate ont été associés à une réponse humorale vaccinale considérablement réduite.
-          La réponse humorale anti-spike était positivement associée au titre d'immunoglobulines G totales sériques à l'inclusion, à la réserve en lymphocytes B naïfs et à la réponse cellulaire T spécifique au SRAS-CoV-2.
-          Bien que diminuée, l'activité neutralisante sérique contre des variants préoccupants, en particulier porteurs de la mutation en position E484K de la spicule virale, était malgré tout présente chez les patients répondeurs vaccinaux.
En conclusion, les traitements immunosuppresseurs par mycophénolate mofetil ou méthotrexate, le déficit  immunitaire humoral basal, en particulier de faibles réserves en cellules B naïves, étaient prédictifs d’une faible réponse humorale vaccinale anti-SARS-CoV-2.
Ces données pourraient justifier à la fois d’un schéma vaccinal et d’un suivi spécifiques (en particulier un dosage des taux d’anticorps sériques après vaccination complète +/- proposition d’une 3ème dose vaccinale), chez certains patients éligibles atteints de LED. Concernant l’activité lupique au moment de la vaccination, les données confortent les recommandations de ne pas différer la vaccination à ARNm anti-SARS-CoV-2 chez les patients présentant une maladie lupique active.

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Source(s) :
British Medical Journal, publié le 04/10/2021 ;

Suite à l’apparition possible d’effets indésirables avec le vaccin AstraZeneca ChAdOx1-S-nCoV-19, la Haute Autorité de Santé a recommandé pour les patients de moins de 55 ans ayant reçu une première dose vaccinale par un vaccin à adénovirus AstraZeneca, de bénéficier, par mesure de précaution, d’une deuxième dose de rappel vaccinal avec un vaccin ARNm Pfizer BNT162b2.  
Quels sont les résultats concernant l’efficacité de ce schéma vaccinal hétérologue ?
Une étude française observationnelle a été réalisée, publiée dans la prestigieuse revue Nature ce 21 octobre, pour déterminer si l’efficacité et l’immunogénicité de ce schéma vaccinal hétérologue (ChAd/BNT) était similaire au schéma classique dit homologue, intégrant deux doses du vaccin Pfizer (BNT/BNT).  
Attention, dans la revue Nature, il est spécifié qu’il s'agit d’un article évalué par des pairs et accepté pour publication. Bien que non édité, le contenu a fait l'objet d'un formatage préliminaire. Nature fournit une première version du document pour donner un accès rapide à ces résultats. Avant la publication finale, le manuscrit fera l’objet d’une révision plus approfondie. En conséquence, il est noté qu'au cours du processus de production, des modifications pourront être réalisées, pouvant affecter le contenu. Ces résultats ont fait l’objet d’une communication de presse sur le site du CNRS.  
Treize mille cent-vingt-et-un patients ont été inclus, tous des professionnels de santé des Hospices Civils de Lyon, âgés de 18 à 55 ans, ayant reçu deux doses vaccinales : soit deux injections du vaccin Pfizer à 4 semaines d’intervalle (schéma homologue), soit le vaccin AstraZeneca, suivi 12 semaines plus tard d’une injection avec le vaccin Pfizer (schéma hétérologue).  
Dans cette cohorte, moins de 1% des patients a été infecté par le SARS-CoV-2 après un schéma vaccinal complet. La protection vaccinale était quasiment deux fois plus importante vis-à-vis de l’infection, pour les patients ayant bénéficié du schéma vaccinal hétérologue. Le schéma hétérologue (ChAd/BNT) a été administré chez 2512 patients : 10 infections à SARS-CoV-2 ont été diagnostiquées après 14 jours suivant la dernière dose ; versus 81 infections à SARS-CoV-2 chez 10609 patients ayant bénéficié du schéma homologue Pfizer (BNT/BNT). Après ajustement sur l’âge, l’incidence des infections à SARS-CoV-2 était significativement plus faible avec la combinaison hétérologue qu’avec la combinaison homologue (p=0.0384).
 Pour comprendre le mécanisme immunologique sous-jacent, les auteurs ont étudié les réponses humorales et cellulaires induites par la vaccination anti-SARS-CoV-2 : les deux schémas vaccinaux ont induit de fortes réponses humorales (anticorps dirigés contre la protéine Spike virale), mais l’activité neutralisante sérique chez les patients ayant bénéficié d’une vaccination hétérologue (ChAd/BNT) était plus importante, et ce indépendamment des variants SARS-CoV-2. Cette activité neutralisante sérique était essentiellement favorisée par une meilleure réponse cellulaire, notamment B mémoire, après vaccination par un schéma hétérologue.
Suite à la première dose, Le vaccin AstraZeneca a induit une réponse IgG plus faible, mais une réponse cellulaire T plus importante que celle induite par le vaccin Pfizer/BioNTech. Cela pourrait expliquer la complémentarité des deux vaccins lorsqu’ils sont utilisés en association. Le schéma vaccinal hétérologue pourrait donc être particulièrement adapté aux patients immunodéprimés.  
Des travaux ultérieurs pour confirmer ces hypothèses ainsi qu’un suivi à long terme sont indispensables pour définir une stratégie vaccinale optimale anti-SARS-CoV-2.

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Source(s) :
Nature, 21/10/2021 ; CNRS, 21/10/2021 ;

Il est bien démontré que les femmes enceintes sont à risque de développer des formes graves d’infection à SARS-CoV-2. Or ces atteintes respiratoires aigues sévères sont associées à un risque d’accouchement prématuré, ainsi qu’à d’autres complications maternelles et néonatales. La vaccination est donc recommandée dans cette population.
Bien que l’incidence des avortements spontanés avant 20 SA soit relativement fréquente (jusqu’à 11 à 22% des grossesses), les données concernant le risque d’avortement spontané après vaccination anti-Covid-19 à ARNm pendant la grossesse ou avant conception sont limitées.
Ainsi les données du V-safe Surveillance and Pregnancy Registry des CDC (Centers for Disease Control and Prevention) ont été analysées pour déterminer le risque cumulatif d’avortement spontané, entre 6 et 20 SA, chez les femmes porteuses d’une grossesse simple, sans antécédent obstétrical d’avortement spontané avant 6 SA. Elles avaient bénéficié d’au moins une dose vaccinale à ARNm contre la Covid-19 ; soit avant la conception (jusqu’à 30 jours précédant le premier jour de la dernière période menstruelle), soit pendant la grossesse avant 20 SA. Les résultats de cette étude ont été présentés dans une correspondance du NEJM.
Le risque cumulatif d’avortement spontané a été calculé selon l’âge gestationnelstandardisé sur l’âge maternel. Une analyse de sensibilité a été conduite pour estimer le risque maximal d’avortement spontané, en supposant que les patientes perdues de vue au premier trimestre de grossesse avaient toutes présenté une grossesse non évolutive.
Au total, 2456 patientes ont été incluses :
·         Deux mille vingt-deux participantes avaient une grossesse évolutive à 20 SA.
·         Cent soixante-cinq participantes ont présenté un avortement spontané avant 20 SA, dont 154 avant 14 SA.
·         Soixante-cinq participantes ont été perdues de vue au premier trimestre,  188 participantes ont terminé le deuxième trimestre de suivi avant 20 SA.
·         Seize participantes ont présenté un évènement obstétrical avant 20 SA (avortement, grossesse ectopique ou môle hydatiforme).
·         La majorité des femmes était âgée d’au moins 30 ans (77,3%), et travaillait en tant que professionnelle de santé (88,8%)
Le risque cumulatif d’avortement spontané entre 6 et 20 SA était de 14,1 % (IC à 95 % : 12,1 - 16,1) dans l’analyse primaire. Il était de 12,8 % (IC à 95 % : 10,8 - 14,8) après standardisation sur l’âge maternel selon la population de référence. Ce risque cumulatif augmentait avec l’âge maternel.
Dans l’analyse de sensibilité (supposant que les 65 participantes perdues de vue durant le premier trimestre avaient toutes présenté un avortement spontané), le risque de fausse couche augmentait à 18,8 % (IC à 95 % : 16,6 - 20,9) ; et 18,5 % (IC à 95 % : 16,1 à 20,8), après standardisation sur l’âge maternel dans cette même analyse.
 Le risque cumulatif de fausses couches chez les femmes vaccinées au terme des différentes analyses est similaire au risque attendu en population générale, si l’on compare au risque minimal et maximal d’avortement spontané estimé dans deux cohortes historiques.
Cette étude présente quelques limites :  l’absence d’un groupe contrôle non vacciné, l’homogénéité des participantes en terme d’origine ethnique et de milieu professionnel, le caractère volontaire de l’inscription à l’étude, le biais d’information et certaines données recueillies rétrospectivement.
Néanmoins, ces résultats suggèrent que le risque d’avortement spontané après vaccination à ARNm contre la Covid-19, réalisée avant la conception ou pendant la grossesse est similaire au risque attendu d’avortement spontané en population générale. Ces données sont des preuves supplémentaires concernant la sécurité de la vaccination à ARNm contre le SARS-CoV-2 pendant la grossesse.

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Source(s) :
NEJM, publié le 14/10/2021 ;

Durant la dernière décennie, l’immuno-oncologie a totalement révolutionné la prise en charge de nombreux cancers. La thérapie par cellules CAR-T (Chimeric Antigenic Receptor - T) est une stratégie d’immunothérapie cellulaire en plein essor, particulièrement prometteuse qui modifie l’approche thérapeutique des hémopathies malignes. Les lymphocytes T du patients sont prélevés par leucaphérèse, modifiés ex-vivo pour produire des « récepteurs antigéniques chimériques » à leur surface, leur permettant de reconnaitre spécifiquement les cellules tumorales. Elle a la particularité de rediriger la réponse cellulaire T vers des antigènes tumoraux spécifiques, indépendamment du complexe majeur d’histocompatibilité.
Des taux de réponse élevés et de rémission à long terme ont été démontrés chez des patients atteints de leucémie aiguë lymphoblastique, lymphome en rechute/réfractaire et myélome multiple.
A ce jour, cette thérapie est réservée aux patients présentant des rechutes multiples. Néanmoins, ce traitement peut présenter une toxicité sévère mais réversible, telle qu’un syndrome de relargage cytokinique, une neurotoxicité spécifique, des complications plus générales d’origine infectieuses ou liées à l’immunosuppression, pouvant menacer le pronostic vital et justifier d’une prise en charge urgente et agressive en soins intensifs.  On estime 10 à 30% des patients présentant des effets indésirables sévères, avec défaillance d’organes. Les preuves pour établir des recommandations concernant la gestion de la toxicité de cette thérapie sont actuellement faibles.
Dans cette revue CA-A Cancer Journal for Clinicians, les auteurs donnent un aperçu de la prise en charge clinique des évènements graves iatrogènes menaçant le pronostic vital des patients receveurs d’une immunothérapie cellulaire par cellules CAR-T, et de l’optimisation par une approche multidisciplinaire. Les challenges devant être surmontés pour optimiser la sécurité de cette thérapie sont également discutés, en particulier la nécessité d’une meilleure connaissance  des mécanismes physiopathologiques, moléculaires et cellulaires, impliqués dans la toxicité spécifique du traitement.

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ACS Journals, publié le 06/10/2021 ;

Durant la pandémie de Covid-19, de nombreuses consultations ont eu lieu en distanciel afin de limiter la transmission du virus. Compte-tenu du manque de connaissances sur le ressenti des patients concernant cette approche, une étude récente parue dans le British Journal of Cancer a été réalisée, avec pour objectif d’évaluer la satisfaction de patientes atteintes d’un cancer du sein et suivies en téléconsultation.
Pour cela, une enquête de satisfaction a été menée en ligne dans 18 centres en France et en Italie. Les patientes incluses ont eu au moins une téléconsultation durant la première vague épidémique de COVID-19. Le questionnaire était basé sur des échelles validées préexistantes et a été conçu en quatre parties :
-          La 1ère consistait à recueillir des informations socio-démographiques sur les participantes, le stade de la maladie, et les modalités de téléconsultation.
-          La 2ème comprenait des éléments dérivés du score EORTS OUT-PATSAT 35 et portait sur les qualités professionnelles et interpersonnelles des médecins, et leur disponibilité.
-          La 3ème visait à évaluer la satisfaction selon le TSQ (Questionnaire de Satisfaction en Télémédecine).
-          La 4ème utilisait l’échelle HADS-A pour évaluer l’anxiété et la détresse psychologique des patientes, en rapport avec crise sanitaire.
Parmi les 3722 patientes éligibles à l’inclusion, 38,5% ont répondu au questionnaire. Sur les 1299 patientes finalement incluses, 53% des participantes avaient un suivi standard post-traitement, 22% bénéficiaient d’un traitement antinéoplasique pour un cancer métastatique et 17% pour un cancer localisé. Soixante-treize pour cent des patientes étaient âgés de ≥ 50 ans.
La moyenne des scores de satisfaction était de 77,4 pour le EORTC OUT-PATSAT 35 et 73,3 pour le TSQ, révélant donc une expérience positive de la téléconsultationCinquante-trois pour cent des patientes n’exprimaient pas ou peu d’anxiété. Seulement 5,2% des patientes présentaient une anxiété majeure.
En analyse multivariée, le score EORTC OUT-PATSAT 35 était corrélé à l’âge (satisfaction plus élevée chez les patientes de moins de 40 ans), au score d’anxiété (satisfaction plus élevée chez les patientes présentant peu ou pas d’anxiété), et à la modalité de téléconsultation (satisfaction plus élevée avec la consultation vidéo versus téléphone). Le score TSQ était corrélé au stade de la maladie (satisfaction plus élevée lors du suivi standard post-traitement versus pendant le traitement) et au score d’anxiété.
Les patientes présentant un cancer du sein sont donc satisfaites du suivi réalisé durant la crise sanitaire liée à la COVID-19, en téléconsultation. La téléconsultation pourrait être une alternative acceptable pour le suivi de patientes identifiéesdans des circonstances particulières. Au-delà des considérations organisationnelles et de la satisfaction des patientes, une validation de la qualité de la prise en charge médicale est fondamentale avant la mise en œuvre de de téléconsultations structurées en pratique clinique. Cette étude est une étape préalable permettant d’identifier les populations plus enclines à accepter et se satisfaire de cette approche.

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Nature, publié le 29/09/2021 ;

Alors même que le variant delta (B.1.617.2) devenait prédominant, les rapports de surveillance en juin et juillet 2021 ont décrit une réduction d’efficacité du vaccin BNT162b2 (tozinameran, Pfizer–BioNTech) et des autres vaccins, contre les infections à SARS-CoV-2 en Israël, au Qatar et aux Etats-Unis.  Or les études d’efficacité vaccinale n’ont à ce jour pas différencié l’effet de l’émergence du variant delta ou celui d’un potentiel déclin de l’immunité au cours du temps, dans la réduction d’efficacité vaccinale contre les infections à SARS-CoV-2.  
L’objectif d’une étude récente parue dans le Lancet est de répondre à cette question urgente de santé publique, en évaluant l’efficacité globale et spécifique aux différents variants du vaccin à ARNm Pfizer-BioNTech, sur les infections à SARS-CoV-2 et sur les taux d’hospitalisation liés à la COVID-19 en fonction du temps écoulé depuis la vaccination, et ce jusqu’à 6 mois.  
Une étude de cohorte rétrospective a été menée aux Etats-Unis, entre le 14 décembre 2020 et le 8 août 2021, sur 3 436 957 patients ≥12 ans, d’âge médian 45 ans [29-61]. Les résultats sont les suivants :
-          L’efficacité vaccinale globale est de 73 % contre l’infection à SARS-CoV-2,  et de 90 % contre les hospitalisations liées à la COVID-19, après un délai moyen de 3-4 mois après vaccination complète.
-          L’efficacité contre les infections à SARS-CoV-2 est de 88 % au cours du premier mois, et diminue jusqu’à 47 % après 5 mois.
-          Contre le variant delta, l’efficacité vaccinale est élevée à 93% au cours du premier mois suivant la vaccination complète, mais réduite à 53 % après 4 mois. Concernant les autres variants (non-delta), l’efficacité à un mois est également élevée à 97%, mais réduite elle aussi, à 67% à 4-5 mois. La différence de réduction d’efficacité vaccinale contre le variant delta et les autres variants n’est pas significative (p=0,30).
-          L’efficacité vaccinale concernant les hospitalisations indépendamment de l’âge restait globalement élevée (93 %) jusqu’à 6 mois.
Les résultats de cette étude soutiennent la haute efficacité de BNT162b2 concernant les hospitalisations liées à la COVID-19,  jusqu’à 6 mois après vaccination complète, quel que soit le variant. L’efficacité vaccinale est très élevée précocement après vaccination, indépendamment du variant, mais décline au cours des six premiers mois. La réduction d’efficacité vaccinale contre le SRAS-CoV-2 semble donc principalement liée au déclin de l’immunité avec le temps, plutôt qu’à un échappement immunitaire lié au variant delta.
Ces résultats suggèrent l’importance de monitorer la réponse immunitaire au cours du temps et pourraient justifier la nécessité d’une 3ème dose de rappel vaccinal pour assurer de haut niveaux de protection vaccinale à distance de la vaccination, similaires à ceux observés précocement.

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Source(s) :
The Lancet, publié le 04/10/2021 ;

Introduction 
En soins primaires, les patients traités pour un syndrome dépressif bénéficient souvent d’un traitement antidépresseur sur une période prolongée. Peu de données sont actuellement disponibles sur les effets de la poursuite ou non du traitement antidépresseur dans ce contexte.  

Méthode 
Un essai randomisé en double aveugle au Royaume Uni a été réalisé chez des patients adultes traités dans 150 cabinets de médecine générale. Les patients inclus (n=478) présentaient des antécédents d’au moins deux épisodes dépressifs ou prenaient des antidépresseurs depuis au moins deux ans, et se sentaient suffisamment bien sur le plan thymique pour envisager l’arrêt du traitement antidépresseur. Les patients bénéficiant d’un traitement par citalopram, fluoxétine, sertraline, ou mirtazapine ont été randomisés selon un rapport 1/1 pour maintenir le traitement antidépresseur (groupe entretien, n=238) ; ou pour réduire progressivement et interrompre ce traitement avec utilisation d’un placebo (groupe arrêt, n=240). Le critère de jugement principal était la survenue d’une première rechute dans les 52 semaines de suivi. Les critères de jugement secondaires concernaient les symptômes dépressifs et anxieux, les symptômes physiques et de sevrage, la qualité de vie, le délai d’arrêt du traitement antidépresseur ou placebo et l’évaluation thymique. 

Résultat
L'âge moyen des patients était de 54 ans ; 73% étaient des femmes. À 52 semaines, une rechute de syndrome dépressif est survenue chez 39% (n=92) des patients dans le groupe entretien et chez 56% (n=135) des patients dans le groupe arrêt (p < 0,001). Les patients dans le groupe arrêt présentaient plus de symptômes dépressifs, anxieux et de sevrage que les patients dans le groupe maintien. 

Conclusion
En soins primaires, parmi les patients se sentant suffisamment équilibrés sur le plan thymique pour interrompre leur traitement antidépresseur, ceux présents dans le groupe arrêt de traitement avaient un risque plus élevé de rechute de syndrome dépressif à 52 semaines en comparaison aux patients randomisés dans le groupe maintien du traitement. 

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Source(s) :
NEJM, publié le 30/09/2021 ;