Développer des circuits d’administration d’interleukine-2 pour renforcer l’activité antitumorale des lymphocytes T contre les tumeurs solides.

De nombreuses tumeurs solides répondent peu ou mal aux thérapies cellulaires basées sur les lymphocytes T, en raison du microenvironnement immunosuppresseur, qui bloque l’infiltration, l’activation et la prolifération des lymphocytes T. Actuellement, ce microenvironnement tumoral constitue ainsi un obstacle majeur à l’immunothérapie anticancéreuse. 

Renforcer l’activité des lymphocytes T grâce à des cytokines inflammatoires, comme l’interleukine 2 (IL-2) à forte dose, permet d’obtenir une activité antitumorale puissante. Mais son application thérapeutique est impossible en raison de graves effets indésirables, en particulier le syndrome de fuite capillaire et le dysfonctionnement de certains organes. Dans une récente étude, les chercheurs ont émis l’hypothèse qu’une administration in situ de cytokines pourrait limiter les effets indésirables tout en renforçant l’activité antitumorale des cellules T. Ils ont alors modifié des lymphocytes T avec un récepteur synthétique Notch spécifique de la tumeur (synNotch), dont l’activation aboutit à la production d’IL-2. Ils ont ainsi mis au point des circuits d’administration d’IL-2 ciblant spécifiquement les tumeurs et offrant une possibilité de renforcer l’activité antitumorale, de surmonter localement le microenvironnement tumoral immunosuppresseur, tout en minimisant les effets systémiques toxiques de l’IL-2.  

Les chercheurs ont observé que ces circuits d’administration d’IL-2 entraînaient une infiltration importante des cellules T CAR ou des cellules T TCR dans des modèles tumoraux du cancer du pancréas et du mélanome. Deux cancers pour lesquels l’immunothérapie fait l’objet de nombreux espoirs. Cette infiltration des cellules T était associée à une réduction de la tumeur et à une amélioration de la survie des modèles tumoraux. Parallèlement, l’IL-2 sécrétée localement n’avait pas de toxicité systémique.  

Dans un second temps, les chercheurs se sont penchés sur le mécanisme le plus efficace pour délivrer localement l’IL-2. Le circuit d’induction d’IL-2 le plus efficace agirait de manière indépendante des récepteurs autocrines et des lymphocytes T TCR ou CAR. Il contournerait les mécanismes de suppression, parmi lesquels la consommation d’IL-2 et l’inhibition de la signalisation TCR. En échappant aux mécanismes de suppression tumorale, ces cellules modifiées ciblent les tumeurs, avec une production synthétique d’IL-2 induite par Notch pour initier l’expansion des lymphocytes T CAR et la destruction cellulaire.  

Cette nouvelle étude met en évidence qu’il est possible de reconfigurer des circuits de lymphocytes T afin d’obtenir une réponse antitumorale plus puissante (basée sur l’activation des lymphocytes T CAR et TCR et la signalisation des cytokines inflammatoires). Cette réponse antitumorale permet de contourner les mécanismes associés à la suppression tumorale du microenvironnement immunosuppresseur de la tumeur. Ce type de circuit d’administrations de cytokines inflammatoires locales pourrait constituer une nouvelle stratégie pour stimuler l’activité antitumorale des lymphocytes T sans induire la toxicité systémique des cytokines inflammatoires.