Les antagonistes des orexines, une alternative sûre et efficace aux hypnotiques actuels ?

Depuis 2014, le suvorexant est commercialisé au Japon et dans quelques pays à travers le monde. Cette molécule appartient aux hypnotiques, et plus particulièrement à la classe des antagonistes de l’orexine, qui comptent également le lemborexant, le seltorexant ou encore le daridorexant.

L’orexine ou plutôt les orexines, ou hypocrétines, sont des neurotransmetteurs au niveau de l'hypothalamus. Elles sont directement impliquées dans l'appétit et l'état d'éveil. Le suvorexant et le daridorexant agissent en bloquant les récepteurs de l’orexine de manière temporaire, facilitant ainsi le sommeil.

Les études cliniques de phase III menées sur le daridorexant indiquent une amélioration significative du maintien du sommeil à la dose de 25 mg, avec des données objectivées par polysomnographie. L’efficacité et la tolérance du daridorexant révèlent une amélioration du sommeil nocturne, sans impacter le fonctionnement diurne, contrairement à de nombreux hypnotiques. De plus, le profil de sécurité de la molécule est favorable.

Dans une nouvelle étude japonaise menée sur une molécule proche du daridorexant, le suvorexant[HC1] [de2] , des chercheurs ont évalué l’effet de différentes classes de médicaments hypnotiques sur le risque de fracture chez la personne âgée. L’objectif était de comparer la sécurité du suvorexant par rapport aux hypnotiques habituels. L’étude de cohorte rétrospective portant sur des personnes âgées d’au moins 65 ans, a inclus 16 148 personnes débutant un traitement par suvorexant et 54 327 personnes débutant un traitement par zopiclone ou zolpidem. Les participants ont été suivis sur trois périodes différentes, 30, 90 et 365 jours.

Sur la période de suivi d’un mois, 21 participants sous suvorexant (16,6 événements pour 1 000 personnes-années) et 53 participants sous zopiclone ou zolpidem (12.2 événements pour 1 000 personnes-années) ont subi une fracture de la hanche, une fracture classiquement associée au risque de chute chez la personne âgée. L’analyse des fractures toutes causes confondues montrait un Hazard Ratio de 1.03 (95% CI: 0.78–1.36). Sur les périodes de suivi plus longues (90 et 365 jours), les chercheurs ont obtenu des résultats similaires sur les critères pris en compte.

Alors que le risque de chute sous hypnotique était déjà connu pour les molécules déjà prescrites (zopiclone et zolpidem), cette nouvelle étude suggère que le risque est comparable avec de nouvelles molécules, comme les antagonistes des orexines. Selon les données, il pourrait même y avoir un surrisque de fracture nécessitant une chirurgie avec le suvorexant dans le premier mois suivant l’initiation du traitement. Un résultat qui demande à être confirmé par une étude complémentaire.

En ce qui concerne le daridorexant, la FDA a autorisé sa commercialisation sur le marché américain en janvier 2022. Pour le marché européen, l’AMM a été délivrée en début d’été 2022. Le laboratoire finalise actuellement le dossier de demande d’inscription sur la liste des médicaments remboursables aux assurés sociaux et d’agrément aux collectivités avant de le soumettre à la Commission de la transparence de la Haute Autorité de santé. Cette molécule, commercialisée sous le princeps Quviviq® et qui devrait être disponible en France dans les prochains mois, est indiquée chez l’adulte pour le traitement de l’insomnie chronique (troubles du sommeil depuis au moins trois mois), avec un retentissement significatif sur le fonctionnement pendant la journée. La posologie recommandée dans l’AMM est de 25 à 50 mg par jour par voie orale, à prendre 30 minutes avant le coucher, en fonction de l’évaluation clinique du patient.