Evaluation complète de l’association entre les médicaments courants et les troubles psychiatriques à l’aide de la randomisation mendélienne et de la base de données de pharmacovigilance du monde réel

Les maladies chroniques, telles que le diabète, les maladies cardiovasculaires et les maladies pulmonaires, nécessitent une médication prolongée. De nombreux médicaments utilisés pour ces maladies ont des effets indésirables neurologiques à divers degrés, tandis que quelques médicaments peuvent avoir des effets protecteurs potentiels pour les troubles neuropsychiatriques.

Les essais cliniques de pré-commercialisation des médicaments n’évaluent souvent que les symptômes neuropsychiatriques à court terme, laissant méconnus les effets à long terme des médicaments sur les structures cérébrales et les affections psychiatriques associées. 

Comment les médicaments oraux peuvent-ils affecter les structures cérébrales et les maladies ? En plus des moyens directs tels que le franchissement de la barrière hémato-encéphalique, le rôle sur l’expression des gènes cibles et l’activation des voies de signalisation dans les neurones, le microbiote intestinal peut servir de médiateur clé reliant l’utilisation de médicaments oraux à la structure du cerveau et à la maladie. La pharmacomicrobiomique a révélé que les médicaments peuvent avoir un impact sur la composition du microbiote intestinal en tuant directement les microbes, en modulant la réaction immunitaire de l’hôte et en modifiant le pH intestinal. Le microbiote intestinal peut également influencer la fonction cérébrale via l’axe microbiote-intestin-cerveau, produisant des métabolites du tryptophane et d’autres neurotransmetteurs.

Les auteurs ont analysé de manière exhaustive la base de données du système de notification des événements indésirables de la FDA et mené des études de randomisation mendélienne (RM) sur six catégories de médicaments courants, 477 phénotypes dérivés de l’imagerie cérébrale (PDI) et huit troubles psychiatriques.

Résultats: Parmi les 19 classes de médicaments, six médicaments se sont révélés associés à des risques plus élevés d’événements indésirables psychiatriques, tandis que 11 médicaments étaient associés à des risques plus élevés d’événements indésirables gastro-intestinaux dans l’analyse FAERS. Les auteurs ont identifié dix associations médicament-troubles psychiatriques, 202 associations médicament-imagerie cérébrale, 16 associations médicament-microbiote et quatre liens de causalité médicament-microbiote-imagerie médicale.  

Les statines étaient associées à des risques plus élevés de « diminution de l’estime de soi » (ROR = 18,92 [14,09, 25,42]), de « dépression agitée » (ROR = 9,76 [4,54, 20,99]) par rapport à d’autres médicaments ainsi qu’à des changements significatifs dans diverses structures cérébrales.

Les agonistes du GLP-1R, une classe d’agents hypoglycémiants hautement recommandée pour le traitement du diabète de type 2 ont accumulé des preuves d’amélioration des fonctions cognitives comme la mémoire épisodique. Une étude récente a révélé qu’ils exercent des effets anti-inflammatoires en fonction du GLP-1R neuronal central, ce qui indique encore l’importance des effets sur le SNC de cette classe de médicaments. Un essai contrôlé randomisé de 16 semaines a démontré que le liraglutide améliorait les fonctions cognitives de la mémoire retardée, de l’attention et de la fonction exécutive, en partie grâce à un effet direct sur l’activation de l’hippocampe gauche.

Pour les thiazolidinediones, classe d’agents hypoglycémiants, les auteurs ont identifié qu’ils étaient significativement associés à un risque plus élevé de bipolarité de type II.