20/02/2025
Progeria : une nouvelle piste thérapeutique ?
Génétique
Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria (HGPS) est une maladie génétique rare causant un vieillissement prématuré. Il est causé par une mutation du gène LMNA, entraînant la production anormale de la progerine. Cette protéine s’accumule dans le noyau des cellules, perturbant leur fonctionnement et accélérant leur vieillissement. Les enfants atteints développent des problèmes cardiovasculaires sévères, conduisant à un décès précoce, généralement avant 15 ans.
Il n’existe pas encore de traitement curatif pour la progeria. La lonafarnib, un médicament qui limite l’ancrage de la progerine à la membrane nucléaire, permet de ralentir la progression de la maladie, mais son efficacité reste partielle. D’autres approches, comme de la rapamycine, sont prometteuses mais limitées.
Des recherches récentes ont montré que la protéine CRM1, impliquée dans le transport des protéines hors du noyau, est surexprimée dans les cellules HGPS. Cette hyperactivité contribue aux dysfonctionnements cellulaires observés. Le selinexor, utilisé contre certains cancers, bloque CRM1 et pourrait rééquilibrer le fonctionnement nucléaire et aider à éliminer la progerine.
L’objectif de cette étude est d’évaluer l’efficacité du selinexor contre la progeria. Ce traitement pourrait offrir une nouvelle option thérapeutique pour les enfants atteints de progeria.
Selinexor : La clé pour ralentir la progeria ?
Les effets du selinexor ont été étudiés sur des fibroblastes dérivés de patients HGPS et un modèle murin progeroïde (LmnaG609G/G609G). L’étude a analysé la toxicité du médicament, les marqueurs de sénescence cellulaire, la régulation de l’expression des gènes et la dégradation de la progerine. Des expériences in vivo ont également évalué l’impact du selinexor sur les niveaux de progerine et la santé des tissus cardiovasculaires.Les résultats ont montré que le selinexor inhibe efficacement CRM1 avec une toxicité plus faible que la leptomycine B. Il atténue plusieurs marqueurs de la sénescence en restaurant une morphologie nucléaire normale, en réduisant les dommages mitochondriaux et le stress oxydatif, ainsi qu’en diminuant l’expression des protéines associées à la sénescence. Le selinexor favorise également l’élimination de la progerine en stimulant l’autophagie sans modifier son expression génique. L’analyse transcriptomique a révélé une normalisation de l’expression de nombreux gènes impliqués dans le vieillissement cellulaire. Enfin, les expériences menées sur des souris progeroïdes ont montré une réduction des niveaux de progerine dans le foie et l’aorte, accompagnée d’une amélioration de l’histopathologie aortique, suggérant un effet bénéfique du traitement in vivo.
À lire également : Impact de la sénescence sur l’activité immunomodulatrice des cellules souches mésenchymateuses
Selinexor, un espoir contre le vieillissement accéléré !
Le syndrome de Hutchinson-Gilford Progeria est une maladie génétique rare caractérisée par un vieillissement accéléré dû à l’accumulation de progerine, une protéine toxique perturbant la structure nucléaire et favorisant la sénescence cellulaire. Malgré les avancées thérapeutiques, les traitements actuels restent limités et ne permettent que de ralentir la progression de la maladie sans corriger efficacement ses causes sous-jacentes.Cette étude visait à évaluer le potentiel du selinexor, un inhibiteur de CRM1, pour restaurer l’équilibre nucléaire et favoriser l’élimination de la progerine. Les résultats montrent que le selinexor inhibe efficacement CRM1, réduit les marqueurs de la sénescence cellulaire et favorise la dégradation de la progerine par autophagie. De plus, les tests in vivo sur des souris progeroïdes ont révélé une diminution de la progerine dans le foie et l’aorte, accompagnée d’une amélioration des tissus vasculaires.
Cependant, des incertitudes demeurent, notamment le manque de données sur les effets à long terme et la nécessité d’évaluer son innocuité ainsi que son efficacité sur d’autres tissus et fonctions physiologiques. Des recherches supplémentaires sont donc nécessaires pour mieux comprendre son impact global et envisager son application potentielle dans d’autres maladies liées au vieillissement.
Source(s) :
Soto‐Ponce, A., et al. (2025). Targeting CRM1 for Progeria Syndrome Therapy. Aging Cell, e14495 ;
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